医学遗传前沿

本期主要内容 做医学遗传的朋友都知道 VUS 有多烦：一份报告里冒出一堆"意义未明"的变异，既不能定致病也不能定良性，等于没给诊断。这期我们聊的 MAVE（Multiplexed Assays of Variant Effect ），就是目前消灭 VUS 最猛的一件武器：它用一次实验，把一个基因所有可能的突变全做一遍功能测试，提前画好一张"变异效应图谱"，解读的时候直接查表就行。本期节目，我们介绍一下 MAVE是什么、怎么做讲起——从 2010 年前后那几篇奠基作，...

提到 RNAseq，我们默认想到的是已经广泛应用十多年的二代短读长 RNAseq。而如今，全长转录组测序正在从实验室走向临床。本期节目，我们从技术本身出发，聊聊长读长 RNA-seq 是什么、和短读长比到底强在哪，以及它在实际遗传病诊断中已经能做到什么——结合两篇 2026 年最新发表的临床队列研究，看看全长转录组在临床中的实用性如何。 本期内容 * 全长转录组测序的技术背景：短读长的三大局限，PacBio 与 ONT 平台的技术路线，以及 Is...

近几年关于泛基因组（Pangenome）的文章越来越多，而且一发就是顶刊。那究竟什么是Pangenome，它对于我们医学遗传又能起到什么作用？本期节目，我们首先介绍pangenome 的构建过程，包括多样本 assembly、graph genome 以及 nested variant 带来的复杂性。而后重点分析它在实际分析中的价值与局限：在 short-read 中的边际提升、在结构变异中的潜力与现实工具链的不匹配，以及在 long-read 时代它到底是不是“必须品”。最后，我们从...

本期节目围绕“LoF 不致病的理由”展开，从 ACMG的 PVS1 证据出发，梳理了看似致病的蛋白截断变异（PTVs）如何在多种遗传补偿机制下被“挽救”，包括是否发生NMD、转录本选择等，并重点介绍我们发表于 Genes & Diseases（https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304226000656）的最新研究，提出一种此前未被纳入变异解释体系的机制——splice rescue：PTV 通过引入隐性剪接位点，触发 in-frame 的剪接删除，从而保留部...

本期节目，聊一聊人类 DNA 中的‘复读机’， 短串联重复（short tandem repeat, STR），即 1-6bp 的连续重复序列。我们分别探讨 STR 在进化中的发生及其生物学意义、STR 的基因型检测手段、STR 扩增与疾病的关系及机制、STR 扩增相关疾病的治疗进展。希望大家在临床遇到疑难的神经肌肉疾病时，警惕 STR 的可能性，并且有机会一起探索前沿的治疗方案～ 相关链接 串联重复在人群中的分布：10.1038/s41586-025-09886-z 串联重复的毒性机...

随着 AI 技术的飞速迭代，在前 AI 时代生活与工作的点滴记忆已经成为了时代的眼泪，特此在本期节目中记录这段有趣的历史。本期节目从本人2017 年刚刚入坑生信开始回忆，到 2022 年底 chatGPT 横空出世，到 AI 一步步迭代至今。我也对比了 chatGPT 初生和今天的语言水平，并讨论如今如何更好地驾驭 AI。 相关链接 我弟的 Vibe coding 教程：https://github.com/liyupi/ai-guide/tree/main github copilot：https://docs.github.com/...

群体遗传学研究可以说是我们人类遗传学皇冠上的明珠，‘测通每一个人类’也是人类遗传学界的美好愿景。然而，这个愿景也让我们今天的群体遗传研究的雪球越滚越大，资源越来越集中，普通研究者越来越难参与其中。本期节目，我们来盘点一下今天的群体遗传研究已经卷到什么程度了，下一步的趋势是什么，应该如何破局～ 一、经典 GWAS：卷到统计极限之后，开始卷表型 背靠背发表的 Nature Genetics 工作提示，GWAS 不再满足于“病例 vs 对...

本期节目，为大家盘点 2025 年医学遗传的十大前沿进展～排名仅代表个人意见，欢迎批评指正！ 10｜全新 ACMG * ACMG guideline，十年之约 * 本次排名担任候任主委，期待明年正式发布！ 9｜罗氏 SBX 测序仪（Sequencing by Expansion） * 打破吉尼斯世界记录的测序➕分析速度 * NEJM paper：https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMc2512825 8｜Illumina 黑科技 * 5-base sequencing (A/T/C/G + CpG 甲基化)：https://www.illumina.co...

本期节目，我们聊一聊体细胞突变（somatic mutations）这一近年迅速发展的研究领域，讨论它如何在健康组织中产生、累积，且如何与非肿瘤疾病息息相关。我们介绍了传统 Duplex-Seq 到 NanoSeq 等超低错误率测序技术是如何突破技术瓶颈，让研究者能够在正常组织中“看到”极低频突变的真实样貌。虽然这些技术的应用，我们近年来发现了体细胞突变与多种复杂疾病的关联，包括免疫疾病、炎症性疾病、心血管病、神经退行性疾病，以及女性健...

在本期节目中，由我为大家介绍DNA甲基化与机器学习在遗传病诊断中的应用。 从基础的表观遗传调控讲起，到机器学习如何帮助分析数百万个CpG位点，我们会一起了解人工智能如何改变临床诊断的精准度与速度。本期节目还特别介绍了 EpiSign平台——一种利用甲基化“表观指纹”辅助罕见病诊断的创新技术。它通过机器学习算法分析血液DNA甲基化模式，已能检测两百余种先天性神经发育障碍，显著提高了诊断率。我们也将讨论它的工作机制、临床成...

本期节目，跟大家分享我刚刚发表在 American Journal of Human Genetics的新作：The utility of ultra-deep RNA sequencing in Mendelian disorder diagnostics。在本工作中，我们对四种临床常见组织进行了高达 900G 数据量的 RNA-seq，探究了不同测序深度对 RNA-seq 检出效果的影响，并制作了有用的资源供大家使用～ 相关链接 文章链接（可免费下载 pdf）：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0002929725003696?...

本期节目，我们请到了来自浙江大学医学院附属邵逸夫医院妇产科的王昊教授，跟大家一起聊一聊细胞遗传学的历史与前沿进展，尤其是近期更新的ISCN (An International System for Human Cytogenomic Nomenclature)指南，帮助医学遗传检验相关的同事和老师遵循最新的国际标准进行临床报告和科研文章撰写～ 专业名词与缩写中英文列表 * Cytogenomics细胞基因组学研究染色体结构与基因组功能之间关系的学科。 * G-band (Giemsa banding)G...

ACMG（American College of Medical Genetics and Genomics，美国医学遗传学与基因组学学会）在2025 年 3 月于洛杉矶举行的年会上发布了全新的序列变异解读指南Sequence Variant Classification (SVC) 4.0 草稿。这与上一次重大更新（SVC3.0， 2015）已经过去了十年之久。本期节目，由我自己对全新的指南内容进行剖析，并分享我对遗传变异评级自动化的个人理解。 主要内容： 01:22 ACMG 简介 02:49 Sequence Variant Classificatio...

在上期节目中，我们和杨添博士一起学习了基因编辑技术的背景知识及其在遗传病治疗中的应用。本期节目，我们一起深入学习一下今年基因治疗领域的大事件，2025 年 6 月发表在新英格兰医学杂志的罕见病基因编辑单人单药的应用。在政策和技术的双重创新下，来自美国费城儿童医院的研究团队在 8个月内完成了针对 CPS1 deficiency 新生儿患者的单人单药开发到给药，拯救了患儿的生命。这个与时间赛跑的故事既惊心动魄，又鼓舞人心，希望...

本期节目，我们请到了来自美国 Life Edit Theraputics Inc.的杨添博士，一起聊一聊在美国 Biotech 的职业发展，CRISPR 基因编辑技术，定向进化技术， 以及遗传病的基因治疗~ 主要内容 02:19 在学术界和工业界中如何选择 04:28 美国 Biotech 的生态与职业发展 11:16 CRISPR 技术的背景介绍 14:03 CRISPR 技术的迭代 18:13 Base editing 的定向进化 25:35 遗传病的基因治疗案例 关键词与相关链接 CRISPR背景介绍 ：https://www.youtu...

正值高考报志愿的季节，本期节目和来自中国医学科学院肿瘤医院头颈外科的孙宇宁大夫一起聊一聊学医前前后后的心路历程和点点滴滴，希望对正在思考志愿的考生和家庭有所帮助~ 主要内容 01:34 直击灵魂的问题：当年为什么学医 03:24 如果重新来过会如何选择 09:46 缺失的本科教育，是否会有遗憾 15:24 基础医学教育，“基础”和“专科”的矛盾 20:30 医学生找工作，是否看成绩 24:16 医生为什么要做基础科研 29:31 做外科大夫需要哪些天...

本期节目，和首都医科大学宣武医院的刘芃昊大夫一起聊一聊人工智能技术在神经外科中的应用。 主要内容 01:00 大语言模型在门急诊中的应用 04:23 人工智能在手术技术中的应用 06:00 人工智能在科研中的应用 10:40 脑机接口的研究/应用现状，及与人工智能的结合 若对播客有任何问题或者投稿，或需要获得文字版音频总结，请联系我 zhaosen830@gmail.com，小红书/微博：@撸森森 同时也可以添加微信zhaosen830进入听友交流群，谢谢Thank...

本期节目，我们请到了上海寻因生物的创始人，微信公众号“基因检测与解读”的主理人，江湖人称“基因游侠”的周在威博士，一起探讨遗传变异解读的坑点与痛点。 主要内容 05:30 参考基因组选择 06:37 假基因的处理 08:26 结构变异与拷贝数变异 12:43 基因-疾病关联的注释与数据库更新 24:10 ACMG guideline 探讨 相关链接 我们应该用哪个reference genome：https://lh3.github.io/2017/11/13/which-human-reference-genome-to-use 全基...

本期节目，跟大家分享一下我上周末于中国科技会堂参加第七届协和母胎医学大会的所见所感~ “高新遗传学检测技术的广泛应用给母胎医学的发展带来了机遇和挑战。自2013年起，由北京协和医院联合多家单位连续承办了六届母胎医学大会，大会通过高水平的学术交流、权威的主题演讲、生动活跃的专家专题辩论等活动，梳理了母胎医学在中国的发展思路和道路，指引行业发展方向，促进国内外学术思想和实践的交融和碰撞，为促进我国母胎医学事...

本期节目，跟大家聊一聊我在美国博后期间完成的第一个工作，本周刚刚发表于American Journal of Human Genetics （AJHG）。在此工作中，我们完成了世界首次将RNA-seq转录组测序在临床落地应用于孟德尔遗传病的诊断。 主要内容 00：26 RNA-seq诊断背景介绍 09:55 本工作介绍 相关链接 我的文章链接：10.1016/j.ajhg.2025.02.006 leafcutter：https://doi.org/10.1038/s41588-017-0004-9 outrider: 10.1016/j.ajhg.2018.10.025 frase...

本期节目，与温州医科大学周猛教授团队的焉冬雪一起聊一聊她近期发表于Nature Computational Science的工作“Leveraging pharmacovigilance data to predict population-scale toxicity profiles of checkpoint inhibitor immunotherapy”。本工作应用人工智能模型对肿瘤免疫治疗的公共数据进行挖掘，设计非常巧妙。我们共同探讨了本工作的设计、结果及颇为曲折的审稿过程。 主要内容 02:11 项目设计与构思 03:32 什么是免疫检查点抑...

由于领域内的青年教师们年终过于繁忙，本期节目还是由我自己给大家进行2024年的医学遗传年度盘点，分享三个这一年领域内的重要突破~ 1. 非编码RNA突变导致孟德尔疾病 RNU4-2基因: 10.1038/s41586-024-07773-7 CHASERR基因: 10.1056/nejmoa2400718 2. 串联重复变异的东山再起 人类串联重复的金标准构建: 10.1038/s41587-024-02225-z 人类串联重复数据库TR-gnomAD: 10.1016/j.cell.2024.03.004 3. 人类单细胞测序图谱 https://www.na...

本期节目，和上海睿璟生物的CTO石涵博士，一起聊一聊人工智能在医学遗传中的应用。我们讨论了AI agent用于ACMG突变解读的自动化；基因组语言模型应用于突变致病性的预测；以及甲基化分子分型在肿瘤遗传中的应用。 主要内容 03:39 AI agent用于ACMG突变解读 07:25 AI agent的成本控制 12:20 全新的基于贝叶斯推理模型的ACMG框架 16:57 基因组语言模型应用于突变致病性的预测 20:30 甲基化分子分型在肿瘤遗传中的应用 相关链接 ACMG...

朋友们圣诞快乐~ 今天跟大家分享一下我个人的学术年终总结，以及在学术工作过程中的一些小故事和心得体会，希望和大家一起学习，成长，未来能和朋友们在学术和转化方向多多合作~ 其中提到的生信、变成入门学习资料： Introduction to statistical learning：https://www.statlearning.com/ Introduction to python: https://www.edx.org/learn/python/harvard-university-cs50-s-introduction-to-programming-with-python linux入...

本期节目，我们请到了来自清华大学智能产业研究院的贾寅君，一起聊一聊人工智能（AI）如何助力小分子药物筛选，并学习了他最新的工作DrugCLIP，一个微秒级别的小分子药物虚拟筛选工具。应用DrugCLIP，他们完成了首个基因组级别药物虚拟筛选工程，为药物发现从单靶点时代迈向基因组时代奠定了基础。 主要内容 00:42 寅君弃医从研的心路历程 02:42 清华大学智能产业研究院 03:40 DrugCLIP工作的缘起 05:23 DrugCLIP的主要功能和核心...