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这篇研究深入探讨了在持续抗原刺激下，肿瘤引流淋巴结如何维持干细胞样CD8+ T细胞（TSL细胞）的存活和功能。研究结果表明，这些TSL细胞聚集在树突状细胞附近的特定抗原提呈生态位中，并持续接收T细胞受体信号，但同时表达高水平的PD-1抑制分子。令人意外的是，持续的抗原信号并非导致细胞走向终末效应分化，而是在抑制性PD-1通路的调控下，促进了TSL细胞的增殖和自我更新。该调控机制支持了具有最高T细胞受体亲和力的克隆选择性扩...

该研究利用一个包含跨越数十年的近45万狩猎记录的庞大数据集，对亚马逊地区的野生肉类消费和生产力进行了全面的地理空间评估。结果显示，野生肉类为近1100万农村居民提供了至关重要的蛋白质和微量营养素，对保障其营养安全至关重要。研究估计该地区每年可食用野生肉产量约为0.34百万吨，其中仅20个动物分类群就贡献了提取生物量的绝大部分。然而，在遭受严重森林砍伐、人口密度高或靠近城市中心的地区，人均野生肉类的可获得性显著...

本研究深入探究了人类颞上回（STG）如何处理语音，旨在区分独立于语言经验的普遍机制和依赖于学习的特定语言机制。通过对单语和双语参与者进行高密度皮层电图（ECoG）记录，研究人员发现STG对母语和外语均表现出相似的总体活动，并且一致地编码了共享的声学-语音特征。然而，只有在听母语时，STG才显示出对更高级别语言结构信息的显著增强编码，包括词边界、词频和特定于语言的音序统计信息。在双语者中，这种强大的词汇和序列信息...

这篇文章提供了对克罗恩病（CD）瘘管的分子基础进行理解的高分辨率空间和单细胞图谱，该瘘管是一种导致高发病率的异常隧道结构。通过对68个瘘管的分析，研究确定了独特的细胞群，特别是瘘管相关基质（FAS）成纤维细胞，它们以同心层形式排列，驱动着瘘管的形成和持续。FAS细胞被认为是疾病的关键驱动因素，它们通过复杂的免疫-基质串扰和上皮细胞再生信号，指导着激烈的细胞外基质（ECM）重塑。此外，研究揭示了发育转录因子如TWIS...

本研究探讨了去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 产生耐药性的机制，尤其关注其向高侵袭性的神经内分泌亚型（CRPC-NE）演变的路线。通过对小鼠和人类类器官模型进行分析，研究人员发现组蛋白甲基转移酶 NSD2 是驱动谱系可塑性并维持这种耐药神经内分泌状态的关键因子。在机制上，NSD2通过调控 H3K36me2 组蛋白标记来维持抗性，高 NSD2 表达与患者较差的总生存率显著相关。重要发现是，基因靶向或药物抑制 NSD2 能够逆转神经内分泌表型，促...

这项研究开发了一种新颖的双源计算模型，旨在同时绘制人类大脑中躯体定位（触觉）和视野范围（视觉）的图谱。通过分析静息态数据，该模型成功揭示了经典的躯体感觉区域内固有的躯体定位组织结构。关键发现是，当参与者观看自然视频时，躯体定位的连接性显著增强，并扩展到通常被认为是纯粹视觉的背外侧视觉皮层。在这些区域内，视觉和躯体感觉的表征被发现是拓扑对齐的，揭示了一种跨模态的计算机制。这种对齐使得体感调整能够预测...

这篇研究论文考察了感觉神经元如何与脑外部的胰腺导管腺癌 (PDAC) 细胞相互作用。研究人员报告发现，感觉神经末梢与癌细胞之间建立了特殊的连接结构，称为假突触。在这些部位，癌细胞选择性富集了N-甲基-D-天冬氨酸受体亚基 GRIN2D，使其能够响应神经元释放的谷氨酸。这种谷氨酸驱动的信号传导促进了肿瘤生长和扩散，并通过涉及 TGFA-EGFR 的信号轴进一步增强了神经浸润，形成正反馈循环。通过透射电镜和扫描电镜分析，研究证实了...

这篇文章介绍了一种名为TITAN的多模态全玻片基础模型，旨在推动计算病理学领域的发展。这种基于Transformer的模型使用了大规模数据集（包含335,645张全玻片图像）进行预训练，并结合了视觉自监督学习和病理报告及合成描述的语言对齐。TITAN的核心优势在于能生成通用的玻片特征表示，有效解决了现有模型在处理大型图像规模和数据受限（尤其是针对罕见疾病）方面的复杂挑战。综合评估结果显示，TITAN在形态学分类、分子预测和预后分...

这篇评论探讨了癌前病变组织中细胞衰老的复杂作用，指出它既是最初的肿瘤抑制屏障，也会转变为促进肿瘤发展的因素。这种向有害状态的转变，主要是通过衰老相关分泌表型（SASP）驱动的，该表型持续重塑局部癌前组织微环境（PreTME），从而有利于肿瘤发生。作者们超越了传统的以细胞上皮为中心的视角，深入探讨了间质成纤维细胞和免疫细胞中的衰老如何一致地展现促肿瘤的破坏性效应。为阻止恶性进展，文章讨论了精确干预策略，包括清...

这一综合性研究利用跨越15种癌症的单细胞RNA测序和高分辨率空间成像技术，深入探究了癌症相关成纤维细胞（CAFs）的异质性。研究人员意外地确定了两种截然不同的抗原呈递型CAFs（apCAFs）群体：与间皮细胞相关的M-apCAFs，以及与纤维细胞相关的F-apCAFs。空间分析显示，M-apCAFs定位在癌细胞附近，而F-apCAFs则主要存在于淋巴细胞富集的免疫活性区域。至关重要的是，这两种apCAF亚型都是分泌磷蛋白1（SPP1）的主要生产者，该蛋白与...

这份研究文章介绍了一种名为选择基因驱动（selection gene drives）的新型癌症疗法，旨在主动对抗肿瘤对靶向抗癌药物产生的耐药性。该系统通过在癌细胞中引入一个双开关遗传回路，将可诱导的适应性优势与共享的适应性成本相结合，从而重新规划肿瘤的进化轨迹。研究人员利用随机模型来确定最佳设计标准和治疗方案，并在体外实验中构建了原型，证明了该系统能够消除多种形式的遗传耐药性。最终，通过在小鼠实体瘤模型中进行实验验证...

该文献探讨了准确评估单细胞生物学研究中使用的嵌入模型的挑战。为证明现有评估标准（如scIB）的局限性，研究人员设计了一个名为Islander的模型，该模型在现有指标上得分最高，但却产生了扭曲生物结构的“孤岛”状嵌入。针对这一不足，文章提出了一种新的互补评估指标，称为scGraph，旨在标记和纠正此类失真。scGraph通过评估跨批次数据中细胞相似性图谱的一致性来运作，重点是确保更广泛的生物学结构和连续的细胞关系得到保留。该研...

这份研究详细介绍了多基因风险评分（PRS）的一种先进变体，称为 scPRS（单细胞多基因风险评分），它旨在结合个体遗传信息和单细胞数据来预测疾病风险并探索疾病机制。文章通过比较 scPRS 与其他六种既有 PRS 方法在预测2 型糖尿病 (T2D)、阿尔茨海默病 (AD)、肥厚型心肌病 (HCM) 和 重症 COVID-19 等复杂疾病方面的表现，展示了其优越的预测性能和对噪音的鲁棒性。此外，该方法能够优先识别疾病相关的特定细胞类型，如 T2D 中的胰...

这篇关于结肠衰老过程中组织和细胞时空动态变化的论文，主要介绍了作者构建小鼠结肠细胞和空间图谱的研究工作。研究团队结合了空间转录组学（spatial transcriptomics）和单核 RNA 测序（single-nucleus RNA-sequencing）数据，并开发了一个名为 cSplotch 的计算框架。该框架利用分层贝叶斯模型整合组织学特征与分子数据，以识别与年龄、解剖区域和性别相关的空间分辨细胞表达模式，从而深入理解大肠衰老过程中的细胞和分子变化。...

本研究介绍了一种名为 PRISM (profiling of RNA in situ through single-round imaging) 的新技术，该方法通过使用 颜色强度条形码 在一次成像中实现高多重空间RNA成像。PRISM克服了传统荧光显微镜通道有限和循环反应依赖复杂仪器的挑战，因为它只需要 常规显微镜 即可工作。研究人员通过应用PRISM，成功构建了小鼠胚胎发育的 三维 (3D) 细胞图谱 和人类肝细胞癌 (HCC) 的 准 3D 微环境景观，揭示了 HCC 微环境中的 异质性 和细胞...

本研究介绍了BRAIN-MAGNET，这是一个卷积神经网络模型，专门用于根据DNA序列预测非编码调控元件 (NCREs)的增强子活性。研究人员通过对来自人类神经干细胞 (NSCs)的功能测试非编码调控元件（包括148,198个元素）进行训练，构建了功能基因组图谱。BRAIN-MAGNET能够识别对功能至关重要的核苷酸，并可用于优先排序与神经发育和神经系统疾病相关的非编码变异，从而推进了对调控基因组的功能性解释。此外，研究还通过体内和体外实验验证...

本文介绍了Systema，一个旨在严格评估预测细胞对遗传扰动反应的模型的新计算框架。作者指出，目前的评估指标往往高估了模型的性能，因为它们容易受到系统性变异的影响，即受扰细胞之间持续存在的非特异性转录变化。这种偏差使得简单的基线模型能够通过仅捕获平均处理效应而不是真正的扰动特异性生物学效应，实现与先进深度学习模型相当的得分。通过将评估参考点从对照细胞转移到受扰质心，Systema 能够分离并衡量模型预测独特、特...

这篇文章介绍了一种强大的新型成像平台Deep-STARmap和Deep-RIBOmap，旨在对厚组织块中的基因转录和翻译活性进行可扩展的三维空间测序。这些平台通过在厚度达 200 µm 的完整组织中实现可靠分析，克服了传统方法仅限于分析薄组织切片的局限性。核心技术创新包括可扩展的探针合成策略和稳健的水凝胶交联方法，确保了多次成像循环中信号的完整性。研究人员成功应用Deep-STARmap在小鼠大脑中绘制了 1,000 多个基因的图谱，并将其与 Tetb...

该文献介绍了一种名为 PERT（prime editing-mediated readthrough of premature termination codons）的创新基因组编辑疗法，旨在解决由无义突变（提前终止密码子，PTC）引起的遗传疾病。PERT利用Prime Editing (PE) 技术，将基因组中一个可有可无的内源性转移 RNA (tRNA) 永久转化为一个经过优化的抑制性 tRNA (sup-tRNA)。通过对数千种tRNA变体进行迭代筛选，研究人员成功设计出高效的sup-tRNA，该 sup-tRNA 能够以单基因拷贝的...

这篇研究文章介绍了一种用于非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的超灵敏、个性化循环肿瘤DNA (ctDNA) 监测方法。通过分析来自TRACERx队列的数据，该研究证实了手术前后的 纵向ctDNA监测 提供了比传统分期更精准的预后评估价值。具体来说，检测到 低于百万分之八十 (80 ppm) 的超灵敏ctDNA信号 能够确定一个独特的中间风险患者群体，并与术前ctDNA状态结合使用可进一步细化疾病分层。此外，在辅助治疗期间追踪 ctDNA动态变化 具有重要的临床...

这篇文章介绍了一种名为 Perturb-seq 的创新技术，它将 CRISPR 基因扰动与可扩展的单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 读数组合在一起。这一方法极大地提高了大规模分析复杂转录表型的效率，使其能够同时评估数千种基因编辑的影响。为了精确解析数据，研究人员设计了 MIMOSCA 计算框架，该框架利用线性模型估算单细胞内扰动对基因表达、细胞状态以及 遗传相互作用 的精确影响。在对免疫细胞（BMDCs）进行测试时，Perturb-seq 成功描绘了...

这篇文章探讨了细胞固有的可变状态而非仅宿主因子，如何决定其对病毒感染的易感性。研究人员利用“Rewind”这一回顾性单细胞克隆追踪技术，成功鉴定了宿主细胞在感染发生前的转录特征。结果显示，处于 TIG1高表达状态 的细胞，通过增强病毒进入机制的因素（如AXL和TSPAN8），对SARS-CoV-2（包括原始株和Omicron变体）表现出高度易感。与此不同，流感A病毒的易感性则集中于另一个独特的细胞亚群，该亚群以 KRT8和CD46 等基因表达为标...

这篇文章研究了小鼠在执行多向舔食奖励的自然行为时，运动皮层神经活动与连接性之间的关系。作者们使用全光方法，结合双光子成像和光遗传学刺激，在完整大脑中绘制了运动皮层（ALM）第2/3层兴奋性神经元之间的因果连接。研究发现，ALM神经元编码了目标位置和奖励结果，并且功能相似的神经元在空间上呈柱状结构聚集，在局部（

这篇文章介绍了一种名为 scArches（单细胞架构手术）的深度学习策略，用于将新的单细胞数据集高效地映射到现有的大型参考图谱上。该方法利用迁移学习（transfer learning, TL）和参数优化，通过添加“适配器”输入节点和少量权重来更新预训练的神经网络模型，从而实现去中心化、迭代式参考构建，无需共享原始数据。文章指出，传统数据整合方法在处理不同实验室协议引起的批次效应和受限的计算资源时面临挑战，而 scArches 通过极大地...

这篇文章重点介绍了一种新型的巨噬细胞靶向免疫细胞因子（immunocytokine），命名为 MiTEs。该研究旨在克服传统免疫细胞因子（ICKs）的全身毒性和治疗局限性，通过将抗TREM2抗体与经过工程改造的IL-2变体融合，并加入一个可被肿瘤微环境（TME）特异性蛋白酶 MMP14 剪切的阻断域，从而实现肿瘤特异性激活。实验数据，包括单细胞RNA测序（scRNA-seq）和体内模型结果，展示了 MiTEs 能够重塑肿瘤免疫微环境，有效激活和协同作用于骨髓...